Откритието е на корицата на Nature.

Милиони неврони непрекъснато си предават съобщения, за да формират мисли и спомени и да ни позволяват да движим телата си по желание. Когато два неврона се срещнат, за да обменят съобщение, невротрансмитерите се пренасят от един неврон към друг с помощта на уникален ензим.

Този процес е от решаващо значение за комуникацията между невроните и за оцеляването на всички сложни организми. Досега изследователите по света смятаха, че тези ензими са активни по всяко време, за да предават непрекъснато важни сигнали. Но това далеч не е така.

Използвайки иновативен метод, изследователите от катедрата по химия на Университета в Копенхаген са изследвали внимателно ензима и са открили, че активността му се включва и изключва на случайни интервали, което противоречи на досегашното ни разбиране.

"За първи път някой изследва тези ензими на мозъка на бозайници молекула по молекула и ние сме потресени от резултата. Противно на общоприетото схващане и за разлика от много други протеини, тези ензими могат да спрат да работят за минути до часове. Въпреки това мозъците на хората и на други бозайници са в състояние да функционират по чудодеен начин", отбелязва професор Димитриос Стаму (Dimitrios Stamou), ръководител на изследването от Центъра за геометрично проектирани клетъчни системи към катедрата по химия на Университета в Копенхаген.

Досега подобни изследвания са се провеждали с много стабилни ензими от бактерии. С помощта на новия метод учените за първи път изследват ензими от бозайници, изолирани от мозъка на плъхове.

Превключването на ензими може да има далечни последици за невронната комуникация

Невроните комуникират с помощта на невротрансмитери. За да се прехвърлят съобщения между два неврона, невротрансмитерите първо се изпомпват в малки мембранни мехурчета (наречени синаптични везикули). Мехурчетата действат като контейнери, които съхраняват невротрансмитерите и ги освобождават между двата неврона само когато е време да се предаде съобщение.

Централният ензим на това изследване, известен като "вакуолен тип аденозинтрифосфатаза" (V-ATPases, В-АТФ-аза), отговаря за осигуряването на енергия за невротрансмитерните помпи в тези контейнери. Без него невротрансмитерите няма да се изпомпват в контейнерите и те няма да могат да предават съобщения между невроните.

Проучването обаче показва, че във всеки контейнер има само един ензим и когато този ензим се изключи, няма да има повече енергия, която да задвижва зареждането на невротрансмитерите в контейнерите. Това е напълно ново и неочаквано откритие.

"Почти непонятно е, че изключително важният процес на зареждане на невротрансмитерите в контейнерите е делегиран само на една молекула във всеки контейнер. Особено когато откриваме, че през 40% от времето тези молекули са изключени", разказва професор Димитриос Стаму.

Тези открития повдигат много интригуващи въпроси:

"Дали изключването на енергийния източник на контейнерите означава, че много от тях наистина са изпразнени от невротрансмитери? Дали голямата част от празните контейнери би повлияла значително на комуникацията между невроните? Ако това е така, дали това би било "проблем", който невроните са еволюирали, за да заобиколят, или може би това е напълно нов начин за кодиране на важна информация в мозъка? Само времето ще покаже", отбелязва професор Димитриос Стаму.

Революционен метод за скрининг на лекарства за В-АТФ-аза

Ензимът V-ATPase е важна лекарствена цел, тъй като играе решаваща роля при рака, метастазите на рака и няколко други животозастрашаващи заболявания. По този начин V-ATPase е добра цел за разработване на противоракови лекарства.

Съществуващите тестове за скрининг на лекарства за V-ATPase се основават на едновременно осредняване на сигнала от милиарди ензими. Познаването на средния ефект на дадено лекарство е достатъчно, докато ензимът работи постоянно във времето или когато голям брой ензимите работят едновременно.

"Сега обаче знаем, че нито едно от двете не е непременно вярно за V-ATPase. В резултат на това изведнъж стана критично важно да разполагаме с методи, които измерват поведението на отделните V-ATPase, за да разберем и оптимизираме желания ефект на дадено лекарство", коментира първият автор на статията д-р Елефтериос Космидис (Elefterios Kosmidis), Катедра по химия, Университет на Копенхаген, който е ръководител на експериментите в лабораторията.

Разработеният от изследователите метод е първият в историята, който може да измерва ефекта на лекарствата върху протонната помпа на единични молекули V-ATPase. Той може да открива токове, които са повече от един милион пъти по-малки от златните стандарти на метода  Patch clamp - техника в електрофизиологията, която позволява изследването на индивидуални йонни канали в плазмената мембрана на клетката.

Kosmidis, E., Shuttle, C.G., Preobraschenski, J. et al. Regulation of the mammalian-brain V-ATPase through ultraslow mode-switching. Nature 611, 827–834 (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-05472-9 

Major Discovery About Mammalian Brains Surprises Researchers, University of Copenhagen